The Next Big One : écologie, émergence et évolution des systèmes épidémiques
« The Next Big One, as I mentionned at the start of this book, is a subject that disease scientists around the world often adress. They think about it, they talk about it, and they're quite accustomed to being asked about it. As they do their work or discuss pandemics of the past, the Next Big One (NBO) is at the back of their minds.
« The most recent big one is AIDS (le SIDA), of which the eventual total bigness (the scope of it's harm, the breadth of its reach) cannot even be predicted. About 30 million deaths, 34 million living people now infected, with no end in sight. Polio was a big one, at least in America, where it achieved special notoriety by crippling a man who would become president despite it. Polio also, during its worst years, struck hundreds of thousands of children and paralyzed or killed many, captured the public attention like headlights freezing a deer, and brought drastic changes to the way large-scale medical research is financed and conducted. The biggest of the big ones during the twentieth century was the 1918-1919 influenza. Before that, on the North American continent, the big one for native peoples was smallpox, arriving from Spain about 1520 with the expedition that helped Cortez conquer Mexico. Back in Europe, two centuries earlier, it was the Black Death, probably attribuable to bubonic plague. Whether the plague bacterium or another, more mysterious pathogen caused the Black Death (as several historians have recently argued), there's no question of its bigness. Between the years 1347 and 1352, this epidemic seems to have killed at least 30 percent ot the people in Europe.
« Moral : If you're a thriving population, living at high density but exposed to new bugs, it's just a matter of time until the NBO (Next Big One) arrives. »
- Spillover, Animal Infections and the Next Human Pandemic, David Quammen, 2012
C'est depuis le début de l'année que je veillais les alertes sortant de Chine. Les données sortaient lentement car les autorités du parti communiste chinois ne voyaient pas la pertinence de crier au loup pendant les fêtes entourant le nouvel an chinois. Le nombre d'incertitudes entourant l'éclosion du virus SARS-CoV-2 imposait une réponse rapide de la santé publique, ainsi que beaucoup de prudence, mais le régime a plutôt choisi la nonchalance, voir même la censure des autorités médicales. Le reste de l'histoire est devenu notre présent : l'éclosion passe au stade épidémique, puis, grâce à la dispersion des avions remplis de voyageurs infectés, l'épidémie devient une pandémie globale en moins de trois mois, touchant tour à tour tous les pays de la planète dans un embrasement généralisé. Serait-ce le NBO annoncé par les chercheurs épidémiologistes?
« Like chaos, the critical state bridges the conceptual gap between the regular and the random. The pattern of change to which it leads through its rise of factions and wild fluctuations is neither truly random nor easily predicted. It is universal and understandable pattern that nonetheless slips the grasp of detailed prediction, reveals itself only in the statistics and seems to draw the human mind into perceptual error. It does not seem normal and law-like for long periods of calm to be suddenly and sporadically shattered by cataclysm, and yet it is. This is, it seems, the ubiquitous character of the world. »
- Ubiquity, The Science of History... or Why the World is Simpler than we Think, Mark Buchanan
Si vous demandez à un sismologue s'il est possible de prédire le lieu et le moment du prochain gros tremblement de terre – ils utilisent le même nom que les épidémiologistes, le « Next Big One » – les plus connaisseurs vous raconteront l'histoire de tous ces scientifiques qui ont tentés l'expérience. Ils vous parleront de tous ces siècles de recherche et de tout ce que l'on peut tirer comme enseignement : que même le tremblement de terre ne sait pas quand il s'arrêtera. Nous connaissons les dynamiques des tremblements de terre comme jamais nous les avons comprises, certes, mais notre pouvoir prédictif est terriblement pauvre. Être capable de prédiction devant un « système émergent et critique » demande de connaître ab-so-lu-ment toutes les variables du problème, et ce, à un degré de précision physiquement impossible à atteindre. C'en est de même pour toutes ces émergences de systèmes épidémiques. On peut étudier chaque éclosion virale, chaque épidémie et chaque pandémie de l'histoire de l'humanité et pourtant nous restons pris au dépourvu quand viendra le temps d'isoler, de tracer et combattre une nouvelle menace virale comme celle du SARS-CoV-2. Toujours avec une étape en retard.
Pour comprendre la menace dans tous ses détails, il faut donc redescendre sur le plancher des vaches, se salir les mains un peu et suivre l'histoire de tous ces scientifiques qui risquent leur vie ou travaillent 80 heures par semaines pour tenter d'immuniser l'humanité. C'est ce que David Quammen a fait pendant six ans pour son livre « Spillover ». Il a parcouru le monde afin de rencontrer des dizaines de scientifiques de laboratoire et/ou de terrain, en particulier ceux qui sont derrière les découvertes entourant les virus Hendra, Ebola, SARS-CoV, Nipah et le VIH, afin de dresser un portrait général de leur travail, ainsi que nous aider à comprendre d'où pourrait venir la prochaine menace pandémique.
Les prédictions de pandémies
« The dangers presented by zoonoses are real and severe but the degree of uncertainties is also high. (...)
« A highly regarded infectious-disease epidemiologist named Donald S. Burke, presently dean of the Graduate School of Public Health at the University of Pittsburgh, gave a lecture (later published) back in 1997 in which he listed the criteria that might implicate certain kinds of viruses as likeliest candidates to cause a new pandemic. « The first criterion is the most obvious : recent pandemics in human history, » Burke told his audience. That would point to the orthomyxoviruses (including the influenzas) and the retrovirus (including the HIVs), among others. « The second criterion is proven ability to cause major epidemics in non-human animal populations. » This would again spotlight the orthomyxoviruses, but also the family of paramyxoviruses, such as Hendra and Nipah, and the coronaviruses, such as the virus later known as SARS-CoV. Burke's third criterion was « intrinsic evolvability, » meaning readiness to mutate and to recombine (or reassort), which « confers on a virus the potential to emerge into and to cause pandemics in human populations. » As examples he returned to retroviruses, orthomyxoviruses, and coronaviruses. « Some of these viruses, » he warned, citing coronaviruses in particular, « should be considered as serious threats to human health. These are viruses with high evolvability and proven ability to cause epidemics in animal population. » It's interesting in retrospect to note that he had augured the SARS epidemic six years before it occured. »
- Spillover, David Quammen, en 2012 et 7 ans avant la pandémie actuelle
« Attends woh-minute papillon. Comment ces « experts » arrivent à de telles observations et prédictions, tout en étant impossible de prévoir quoi que ce soit? »
La réponse implique de retracer dans le détail tous les mécanismes en jeu durant une pandémie virale comme celle que nous vivons actuellement : 1) comprendre comment le « spillover » – le passage du virus vers l'humain – s'est effectué, 2) comprendre la dynamique virale dans la population et 3) comprendre la nature pathologique du virus.
De l'écologie du « spillover » à l'émergence épidémique
« Emergence and spillover are distinct concepts but interconnected. « Spillover » is the term used by disease ecologists to denote the moment when a pathogen passes from members of one species, as host, into members of another. It's a focused event. Hendra virus spilled over into Drama Series (from bats) and then into Vic Rail (from horses) in September 1994. Emergence is a process, a trend. AIDS emerged during the late twentieth century. Spillover leads to emergence when an alien bug, having infected some members of a new host species, thrives in that species and spreads among it. (...)
« Not all emerging diseases are zoonotic, but most are. »
- Spillover, David Quammen
Revenons sur nos pas. Le tiers des protéines consommées en Chine provient de leurs nombreux « wet markets », des endroits qu'on retrouve dans toutes les grandes villes chinoises et où l'on peut trouver toutes sortes d'animaux exotiques à consommer. Dans ces lieux forts peu hygiéniques des espèces animales et des humains se retrouvent en contact rapprochés; le moment idéal pour qu'un virus change « d'hôte ». C'est ainsi que dans le « wet market » de Wuhan, une chauve-souris (le réservoir des coronavirus) se trouva mis en contact avec un autre mammifère déjà infecté par un virus. Les deux virus se retrouvant dans le même hôte, un pangolin serait le mammifère le plus plausible, les deux virus se sont recombinés pour devenir le SARS-CoV-2, pour ensuite être transmis à un humain. Le « spillover » est né et à partir de là ce n'était qu'une question de temps avant que le virus émerge à l'échelle nationale, puis mondiale. La leçon clé est donc : 1) connectivité et 2) opportunité. Les interactions humains-animaux, les déstabilisations des habitats naturels, les changements climatiques et les nouvelles constructions humaines ont comme impact direct l'augmentation exponentielle de contacts et d'opportunités offerts aux virus pour changer d'hôte et tenter de se répandre dans de nouvelles populations. Le tout n'est pas du à un complot bio-terroriste derrière les mur des gouvernements mais plutôt le fait de la chance, dans un environnement où tout était déjà en place.
La dynamique pandémique
Toutes les espèces vivantes sur terre sont plus ou moins affectées par des pathogènes. Ces infections peuvent se transmettre entre les espèces et font parties de l'écologie de notre planète. Ces pathogènes sont aussi soumis aux mêmes forces que le reste de la nature : soumis aux lois de l'évolution. Les virus souhaitent perdurer dans le temps et l'espace, et pour perdurer ils utilisent des moyens pour assurer leur transmission. Leur but n'est pas nécessairement de tuer l'hôte sans possibilité d'en sortir puisque cela irait contre la logique évolutive. La dangerosité du virus n'est donc pas totalement liée à sa létalité, mais plutôt relative à sa nature. Ainsi, la trajectoire évolutive et écologique d'un virus, suivant le spillover et l'émergence dans un nouvel hôte, peut suivre plusieurs trajectoires : 1) le virus peut terminer dans un « dead-end host » – un « hôte cul-de-sac » –, 2) le virus peut émerger de manière locale, suivant des cycles liés à l'écologie, au climat et à la géographie du milieu, et finalement, 3) le virus peut émerger dans un milieu densément peuplé, avec des porteurs « superspreaders » (des porteurs qui transmettent le virus à plus de gens qu'en moyenne) qui le propagent sur toute la planète, au point où le virus dépasse un seuil critique; le « critical community size » nécessaire pour que l'épidémie s'embrase.
« But epidemiologists have recognized that, with the measle virus, as with other pathogens, there's a critical minimum size of the host population, below which it can't persist indefinitely as an endemic, circulating infection. This is known as the critical community size (CCS), an important parameter in disease dynamics. The critical community size for measles seems to be somewhere around five hundred thousand people. That number reflects characteristics specific to the disease, such as the transmission efficiency of the virus, it's virulence (as measured by the case fatality rate), and the fact that one-time exposure confers lifelong immunity. Any isolated community of less than half a million people may be struck by measles (rougeole) occasionnaly, but in relatively short time the virus will die out. Why? Because it consumed its opportunities among susceptible hosts. The adults and older children in the population are nearly all immune, having been previously exposed, and the number of babies born each year is insufficient to allow the virus a permanent circulating presence. When the population exceeds five hundred thousand, on the other hand, there will be sufficient and continuing supply of vulnerable newborns. »
- Spillover, David Quammen
Pour comprendre la nature du virus et connaître le niveau de menace, nous ne pouvons pas calculer ce « critical community size » en sortant des chiffres de nos fesses. En fait, nous commençons l'enquête en retard de plusieurs semaines sur la contagion. C'est ainsi que les virologues partent en expédition : isoler le virus dans la matière vivante, traquer l'hôte-réservoir et la chaîne de transmission vers l'homme, observer l'évolution génétique du virus et sa physiopathologie – la dynamique du virus chez le porteur humain – et finalement transposer le tout sous forme de modèle informatique capable de simuler l'évolution de l'épidémie, et donc de trouver les faiblesses du virus ainsi que les faiblesses de nos structures sociétales face à l'épidémie. Le modèle informatique en question – le modèle SIR pour « susceptible », « infected », « recovered », aussi utilisé en marketing et en politique – répond à quatre variables essentielles : 1) le taux de transmission, 2) le taux de récupération, 3) le taux de mortalité et 4) une densité de population critique. Plus récemment, les épidémiologistes ont ajoutés une cinquième variable : 5) les morts non-causées par l'épidémie. Avec ces variables et ce modèle, il est possible de produire le fameux R0 – le « basic reproductive rate of the infection », le taux de base de contagion du virus – qui guide les décideurs en santé public de toute la planète. Avec ce taux de base, on schématise l'écologie et l'évolution du virus, puis on peut concevoir son niveau de dangerosité. Au début de l'épidémie de SARS-CoV-2, le R0 postulé était établi entre 2 et 3, mais plus récemment les dernières études épidémiologiques le place plutôt près de 4. La menace est plus dangereuse que prévue à première vue.
La nature d'un mal presqu'invisible
« Why so elusive? Because viruses are vaninshingly minuscule, simple but ingenious, anomalous, economical, and in some cases, fiendishly subtle. Expert opinion even divides on the conundrum of whether viruses are alive. If they aren't, then at the very least they're mechanistic shortcuts on the principle of life itself. They parasitize. They compete. They attack, they evade. They struggle. They obey the same basic imperatives as all living creatures – to survive, to multiply, to perpetuate their lignage – they do it using intricate strategies shaped by Darwinian natural selection. They evolve.(...)
« The average virus is about one-tenth the size of the average bacterium. In metric terms, (...) roundish viruses range from around fifteen nanometers in diameter to around three hundred nanometers. But virus aren't all roundish. Some are cylindral, some are stingy, some look like bad futuristic buildings or lunar landing modules. Whatever the shape, the interior volume is minuscule. The genomes packed within such small containers are correspondingly limited, ranging from 2,000 nucleotides uo to 1,2 million. The genome of a mouse, by constrast, is about 3 billion nucleotides. It takes three nucleotide bases to specifiy an amino acid and on average about 250 amino acids to make a protein (though some proteins are much larger). Making proteins is what genes do; everything else in a cell or a virus results from secondary reactions. So a genome of just two thousand code letters, or even thirteen thousand (as for the influenzas) or thirty thousand (the SARS virus), is very sketchy set of engineering specs. Even with such a small genome, though, coding for just eight or ten proteins, a virus can be wily and effective.
« Viruses face four basic challenges : 1) how to get from one host to another, 2) how to penetrate a cell within that host, 3) how to commandeer the cell's equipment and resources for producing multiple copies of itself, and 4) how to get back out – out of the cell, out of the host, on to the next. A virus's structure and genetic capabilities are shaped parsimoniously to those tasks.(...)
« Many viruses are wrapped with an additional layer, known as an enveloppe, comprising not only protein but also lipid molecules drawn from the host cell (...) Across the outer surface of the enveloppe, the virion may be festooned with a large number of spiky molecular protuberances, like detonator stubs on an old-fashioned naval mine. Those spikes serve a crucial function. They're specific to each kind of virus, with a keylike structure that fits molecular locks on the outer surface of a target cell; they allow the virion (la particule virale) to attach itself, docking like one spaceship to another, and they open the way in. The specificity of the spikes not only constrains which sorts of cell – nerve cells, stomach cells, cells of the respiratory lining – the virus can most effectively penetrate, and therefore what sort of disease it may cause. Useful as they are to a virus, though, the spikes also represent points of vulnerability. They are the primary targets of immune response by an infected host. Antibodies, produced by white blood cells, are molecules that glom onto the spikes and prevent a virion from grabbing a cell. »
- Spillover, David Quammen
1) comment se transmettre d'un hôte à l'autre?
2) comment pénétrer une cellule à infecter?
3) comment prendre contrôle de la cellule?
4) comment ressortir de la cellule et recommencer son cycle?
À l'heure actuelle il est encore trop pour répondre sans incertitude à toute ces question à propos du SARS-CoV-2. Par contre, nous avons beaucoup d'informations. Le virus se transmet par contamination croisée, par micro-gouttelettes et même par aérosol en contexte hospitalier – lors de l'intubation ou du massage cardiaque. Nous savons que la voie orale-fécale est très efficace et que le virus survit dans le système digestif pour mieux se répandre comme une gastro-entérite au mois de février. Le génome du virus comprend un peu moins de 30 000 nucléotides et les scientifiques ont identifiés 29 protéines codées par son génome. Certaines protéines servent à la reproduction du virus, d'autres servent à saboter les structures de la cellule envahie, d'autres modifient l'étiquetage des protéines dans la cellules à l'avantage du virus, certaines parviennent à entrer dans le noyau de la cellule pour modifier la nature des molécules sortant du noyau, d'autres servent de camouflage pour déjouer le système immunitaire des hôtes, et aussi certaines se spécialisent dans la vérification des séquences génétiques codées – pour limiter les erreurs de codes – ou encore pour le nettoyage des chaînes génétiques de trop qui pourraient servir de preuves à notre système immunitaire – et permettre la formation d'anticorps.
Le plus important à l'heure actuelle est cependant lié à la nature de deux des « spiky proteins » du SARS-CoV-2 situés sur l'enveloppe de la cellule. La première, la protéine S, permet d'entrer à l'intérieur de plusieurs types de cellules dans l'organisme envahi. Malheureusement pour nous, le virus semble capable de s'attacher et pénétrer à l'intérieur des cellules du système nerveux – provoquant une encéphalite – ou encore le coeur – provoquant une crise cardiaque – en plus des cellules respiratoires – provoquant la pneumonie – et même le système digestif – provoquant des vomissements et des diarrhées. La seconde protéine ORF3a est quant à elle un « escape artist » permettant de A) d'encoder certaines protéines camouflant le virus dans la cellule et aidant à la production des protéines virales, B) faire un trou pour sortir de la cellule, et C) provoquer l'inflammation – et donc l'oedème pulmonaire derrière le syndrome de détresse respiratoire aigu responsable du plus gros de la mortalité du virus. De plus, nous savons aussi que malgré une lenteur de l'horloge moléculaire du virus – le taux moyens de mutations génétiques dans le temps – vis-à-vis un petit virus comme l'influenza (le SARS-CoV-2 est 10 fois plus lent) nous avons qu'il y a déjà huit lignages du virus dans la population terrestre, chaque lignage pouvant développer plus tard de nouvelles variations fonctionnelles. Finalement, il est possible que des personnes infectées soient porteur du virus plusieurs semaines après l'infection originelle. Ce virus est efficace, possède des stratégies de défense, d'évasion et d'attaque, ainsi que la capacité de devenir encore plus dangereux dans le futur. Personne ne sait encore l'impact à long terme de l'infection, surtout si on pense à ses effets neurologiques, respiratoires cardiaques et rénaux sur l'organisme. De même, la durée de l'immunité acquise est inférée entre une et trois années, ce qui rend possible des ré-émergences comparables à l'influenza.
Il est impossible de prévoir ce qui se passera dans les prochains six mois ou la prochaine année. Par contre, en mettant en lumière le mécanisme et la dynamique de ce système épidémique, en retraçant l'histoire de l'épidémie dans nos populations, et en explorant la nature du virus grâce aux différents modèles informatiques utilisés dans tous les domaines associés à l'écologie des épidémies, nous sommes à même de définir de meilleures stratégies d'isolement et de confinement de la menace, nous pouvons prévenir des infections et la portée de la pandémie, donc sauver des vies, et nous sommes finalement à même de découvrir et créer des approches thérapeutiques pour traiter les symptômes ou mieux encore, prévenir l'infection.
Plus de détails sur les 29 protéines virales du SARS-CoV-2 :
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